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技術(shù)專欄

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta）（第二章）

供稿：科鹿生物

發(fā)布時(shí)間：2022-05-23

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TGF-β信號通路

TGF-β通過TGF-βI型受體（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受體（TGF-βRII）觸發(fā)信號傳導(dǎo)，這兩種受體都是跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體申鱼。

與TGF-β結(jié)合后牍氛，TGF-βRII作為高親和力的TGF-β受體招募并磷酸化TGF-βRI的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域冀瓦，形成異四聚體必搞，隨后激活下游信號的SMAD蛋白个榕。

SMAD依賴的經(jīng)典通路是TGFβ信號傳導(dǎo)的核心部分爵林。哺乳動物中有8種SMAD蛋白分為三類发惭，包括受體相關(guān)SMADs（R-SMADs）、協(xié)同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）粥搓。

TGF-β與受體結(jié)合激活受體可導(dǎo)致R-SMADs的活化洞枷，一旦激活，SMAD2/3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結(jié)構(gòu)鳖昌，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核备畦，在那里它們與DNA轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合，激活或抑制數(shù)百個(gè)靶基因许昨。

I-SMADs的表達(dá)是由TGF-β信號作為反饋反應(yīng)誘導(dǎo)的懂盐。SMADs通常通過不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性车要。SMAD6和SMAD7通過與R-SMADs競爭與TGF-β受體復(fù)合物的結(jié)合來降低R-SMAD的磷酸化和活化允粤。

除了TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經(jīng)典的（非SMAD）信號通路仍然存在翼岁，但人們對其了解較少。雖然TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機(jī)制已經(jīng)得到了很好的研究司光，但是這種信號與特定因子和其他信號通路的相互作用在TGF-β級聯(lián)調(diào)節(jié)中形成了一個(gè)密集的網(wǎng)絡(luò)琅坡，這表明TGF-β在微環(huán)境中的作用是復(fù)雜的悉患。任何影響TGF-β信號傳導(dǎo)元件的細(xì)胞信號都會改變其有效性。

TGF-β在腫瘤微環(huán)境中的作用

TGF-β在TME中起著雙重作用?榆俺，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的售躁。在早期腫瘤中，TGF-β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖扯殴。

矛盾的是缰鹏，在晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性鬓惶、EMT榄路、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移庞炕，具有促腫瘤作用心篡。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF-β信號的抗腫瘤作用時(shí)，它將以一致的方式作為腫瘤促進(jìn)劑發(fā)揮作用盒俏。

4.1 TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯與凋亡

研究表明蔼说，在多種培養(yǎng)的真核細(xì)胞?（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞敷主、造血細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞）?中唐绍，TGF-β的暴露通過不同的機(jī)制促進(jìn)了細(xì)胞周期的停止。

TGF-β介導(dǎo)的生長停滯抑制通常發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期幸亭，此時(shí)細(xì)胞對TGF-β敏感仗扬。其中一個(gè)重要的機(jī)制是TGF-β抑制MYC的轉(zhuǎn)錄，MYC是G1期向S期發(fā)展所必需的瑞信。

4.2 腫瘤細(xì)胞TGF-β信號的改變

在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了很多遺傳和表觀遺傳的改變厉颤，這些改變導(dǎo)致TGF-β信號從腫瘤抑制到促進(jìn)的自主轉(zhuǎn)換。

許多研究表明凡简，SMAD2逼友、SMAD3、SMAD4秤涩、TGF-βRI和TGF-βRII在許多腫瘤類型都存在基因突變或缺失帜乞。SMAD4是最常見的變化，在癌癥發(fā)生過程中起主導(dǎo)作用筐眷，其突變導(dǎo)致多個(gè)TGF-β超家族成員的腫瘤抑制作用喪失黎烈。SMAD2基因突變在肝細(xì)胞癌?（HCC）?、大腸癌和肺癌中也有報(bào)道匀谣。

4.3??TGF-β對腫瘤EMT的調(diào)控作用

普遍認(rèn)為照棋，TGF-β誘導(dǎo)的EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。E-鈣粘蛋白是維持上皮細(xì)胞粘附在粘附連接處的關(guān)鍵蛋白武翎，TGF-β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL烈炭、ZEB和TWIST的表達(dá)走柠，抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附卫道、極性和重組細(xì)胞骨架括者。

此外，TGF-β增強(qiáng)金屬蛋白酶?（MMP）?的活性秒勿，允許細(xì)胞骨架的重塑脂挥。

4.4 TGF-β在血管生成中的作用

TGF-β已被證實(shí)能刺激血管生成，并作為促血管生成因子發(fā)揮作用吹兴。TGF-β誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子?（VEGF）?的表達(dá)骑枯，VEGF是體外重要的血管生成因子。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘸利、HCC和CRC模型中亩咪，使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。?而在彌漫型胃癌模型中怯路，TGF-β信號的破壞似乎通過增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長纲缠。?因此，TGF-β在血管生成中的促進(jìn)作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境蛉加。

TGF-β在免疫系統(tǒng)中的作用

TGF-β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子蚜枢，通過不同的機(jī)制對免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF-β降低Th1针饥、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的分化和功能厂抽，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應(yīng)。

TGF-β還通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和功能丁眼，增強(qiáng)免疫耐受和腫瘤逃避筷凤。此外，TGF-β通過抑制或刺激細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的命運(yùn)苞七，從而影響胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育藐守。